Gli ultimi anni del Quattrocento furono segnati da una grave crisi del Marchesato di Saluzzo, che si aggrava nel secolo
successivo sino alla sua definitiva scomparsa dalla scena politica verso la mentà del XVI secolo.
I guai grossi iniziarono alla morte di Ludovico II, cui seguirono gli ultimi disastrosi anni di vita del marchesato, segnati
dal passaggio al potere dei suoi 4 figli, in continua ed aperta lotta fra di loro.
Tra questi, il primo a prendere il potere nel 1505 fu il figlio primogenito, Michele Antonio, inizialmente sotto la tutela della
madre Margherita. Egli continuò la politica paterna di alleanza coi francesi, subendo per questo più volte le rappresaglie
delle truppe imperiali.
Alla sua morte, nel 1528, le cose peggiorano. Il titolo passa al fratello minore Giovanni Ludovico, che però si trovava rinchiuso,
accusato di essere pazzo e filo-imperiale, nel castello di Verzuolo.
I suoi seguaci lo liberarono ed egli entrò trionfale a Saluzzo. Ma la mamma Margherita, approfittando di una serie di
fratture interne e grazie all'appoggio francese, riuscì a farlo arrestare e far investire al potere l'altro fratello, Francesco.
Nel 1536 muore Magherita e, in seguito al passaggio di Francesco alla parte imperiale, il re francese libera Giovanni Ludovico
e gli affida nuovamente il marchesato.
Ma il marchese non è più in grado di governare, e l'anno successivo, alla morte di Francesco, entra in scena l'ultimo figlio di
Ludovico II, Gabriele, vescovo di Aire, che rinuncia al vescovado e viene investito signore del Marchesato.
Nonostante l'agonia del marchesato, Gabriele si rivela capace ed ancora in grado di gestire una sorta di autonomia politica e
fiscale, così fastidiosa per il Regno di Francia, tanto che nel 1548 viene accusato ingiustamente, condotto in prigionia ed
avvelenato.
Alla sua morte il marchesato cessa di esistere e viene conglobato nel delfinato, passando sotto il possesso diretto della
corona di Francia.
L'ultima importante concessione, di carattere ecclesiale, ottenuta dal marchesato nei suoi ultimi anni di vita fu la nascita,
nel 1511, della diocesi di Saluzzo che comprendeva alcune parrocchie delle diocesi di Alba ed Asti, ed una cinquantina di
quella di Torino.