In seguito alla guerra tra francesi e spagnoli, negli anni '30 il Piemonte fu invaso dalle truppe del re di Francia.
La loro fu una marcia trionfale: nel 1536 essi entrarono senza resistenza a Torino e nel giro di due anni occuparono
gran parte della regione.
Il duca Carlo II fu costretto a fuggire, trasferendosi con la corte inizialmente a Milano, ove sperava inutilmente di
ottenere l'aiuto degli spagnoli per fronteggiare l'invasione francese. In seguito si spostò a Nizza e successivamente
si stabilì a Vercelli.
La guerra franco-spagnola aveva il suo teatro principale nell'Europa del Nord, e l'invasione del Piemonte fu una cosa
del tutto marginale: i francesi l'invasero per contrastare una eventuale avanzata degli spagnoli, i quali restarono
semplici spettatori della invasione, limitandosi a rafforzare il loro potere nella vicina Milano.
I territori superstiti erano ben pochi: del Piemonte rimaneva sotto il ducato solo la parte a sinistra della Dora Baltea,
Vercelli, Ivrea, Canavese e Valle d'Aosta, oltre a piccole isole sparse come Asti, Cuneo e Fossano.
Anche la struttura amministrativa sabauda si sfaldò e peggiorarono notevolmente i problemi che già si evidenziavano
prima della guerra. Oltre ai disordini e vessazioni da parte degli invasori, peggiorò notevolmente la situazione del
banditismo, spesso appoggiato dalle popolazioni.
Uno dei più feroci ed efferati banditi fu il cuneese Antonio Torrosano, che concluse la sua carriera in Francia, ove
fu decapitato e squartato.
La crisi era profonda anche dal punto di vista economico: oltre al grave disordine monetario, con conseguente svalutazione
della moneta, l'agricoltura fu colpita da varie carestie e calamità, tra la più grave fu l'invasione delle locuste nel 1542.
In questo clima di incertezza, Carlo II ebbe il merito di non mollare mai, rifutandosi sempre di abdicare e non
rinunciando mai a rivendicare i diritti sul ducato, che altrimenti sarebbe sparito per sempre dalla storia. Egli morì
nel 1553 a Vercelli, lasciando le redini del ducato in mano al figlio Emanuele Filiberto.