Nel 1553, con la morte di Gian Giorgio Paleologo, il titolo del marchesato del Monferrato rimane vacante. Per la successione
si apre la disputa tra due diversi contendenti, entrambi imparentati con rami secondari e quindi in grado di vantare dei
plausibili diritti: da una parte i Savoia e dall'altra i Gonzaga di Mantova.
Per evitare conflitti armati, entrambi si rimisero al giudizio di un'autorità internazionale, rappresentata in quel momento
da Carlo V, il quale, grazie ai buoni rapporti già avuti in precedenza, decide di assegnare il marchesato, successivamente
promosso a ducato, ai Gonzaga.
In realtà, nel periodo di transizione Carlo V aveva insediato le sue truppe a Casale e nel monferrino facendo giurare fedeltà
ed obbedienza a tutti i paesi occupati, trasformando il marchesato in un feudo imperiale, poi consegnato in vassallaggio
a Federico Gonzaga.
L'insediamento fu tutt'altro che facile, anche perchè una buona parte dei nobili era vicina ai Savoia e l'avvento dei Gonzaga
appariva come una vera e propria invasione straniera.
I francesi, in appoggio ai Savoia, occuparono Casale per impedire l'insediamento di Federico Gonzaga, che fu possibile solo
grazie al repentino intervento delle truppe spagnole che cacciarono i francesi.
Ma il rapporto con i nobili monferrini fu sempre teso e le cose peggiorarono non appena i Gonzaga avviarono un piano di
riforme per uniformare le condizioni al Mantovano, attraverso l'abolizione di radicati privilegi feudali, su cui il
Monferrato era sempre stato legato.
I Gonzaga si rendevano ben conto della difficile governabilità del Monferrato, e cercarono ripetutamente, senza successo,
di effettuare una permuta con altri territori più vicini al mantovano.
I conflitti con i Savoia erano così insistenti che che i Gonzaga riuscirono ad ottenere dall'imperatore nel 1562 una lettera
di ammonizione per Emanuele Filiberto, affinchè desistesse dai suoi propositi di conquista.
Ma ciò non mise di certo a freno l'azione dei nobili monferrini fedeli ai Savoia, tanto che il malcontento sfociò nel
1567 nel tentativo di rivolta noto come "congiura di Casale", fallito sul nascere con la cattura ed uccisione di Oliviero
Cappello, ispiratore della congiura.
All'avvento al trono di Vincenzo Gonzaga la situazione del Monferrato risultava ancora più critica, tanto che egli decise
di provvedere al più presto alla costruzione della imponente "cittadella" di Casale, una fortificazione per rendere più
sicura ed inespugnabile la città.