I primi anni del Quattrocento la storia del Monferrato, sotto la lunga guida di Gian Giacomo, furono segnati da un periodo
di instabilità e da un lungo conflitto con i Savoia.
Il marchese, stretto nella morsa dei potenti vicini, non seppe mai decidersi ad una alleanza con qualcuno in particolare e
mantenne una pericolosa politica di ambiguità e di neutralità.
Alla sua morte, nel 1445, gli successero i tre figli, tra i quali ricordiamo in particolare Guglielmo VIII che governò dal 1464
al 1483, periodo di relativa pace e tranquillità in cui il marchese riuscì a rafforzare molto il Monferrato.
Dopo la perdita di Chivasso, capitale storica del marchesato, Guglielmo decise di eleggere Casale a nuova capitale. Per accrescere
il prestigio della città egli fece costruire un nuovo castello.
Inoltre, grazie alla intercessione del Tibaldeschi, suo uomo di fiducia,
presso il Papa riuscì ad ottenere la creazione di una nuova diocesi a Casale, costituita da parrocchie che in precedenza
appartenevano alle diocesi di Vercelli e di Asti.
La corte di Guglielmo fu anche un importante centro di elaborazione culturale, sul modello ispirato secoli prima da Bonifacio
I del Monferrato. Tra i protetti vi furono numerosi umanisti e storici di corte, come Antonio Astesano e Galeotto del Carretto.
Alla morte di Guglielmo inizia il periodo di decadenza che porterà in pochi anni, agli inizi del Cinquecento, alla scomparsa
del marchesato.
L'ultimo vero marchese fu Guglielmo IX che nel 1508 sposò la francese Anna d'Alencon. Fu proprio lei, dopo la morte di Guglielmo,
ad avere un ruolo di assoluta preminenza negli ultimi decenni del marchesato, che nel 1536, sotto sentenza imperiale, passa
sotto il dominio dei Gonzaga.